Mike Mignola s-a născut pe 16 septembrie, 1960, în Barkley, California și a crescut lângă Oakland. Fascinația lui pentru fantome și monștri a apărut în tinerețe (deși nu-și amintește de ce), iar lectura romanului Dracula, la vârsta de 13 ani, l-a introdus în literatura și folclorul Victorian, iar apoi n-a reușit să-și mai revină.

În 1982, în speranța că va putea găsi o cale să supraviețuiască desenând monștri, s-a mutat la New York unde a început să lucreze pentru Marvel Comics, la început ca aplica tușul, iar apoi ca artist la titluri precum Rocket Raccoon, Alpha Flight și The Hulk. Spre sfârșitul anilor `80 a început să-și dezvolte stilul propriu și s-a îndreptat spre proiecte cu mai multă priză la public precum Cosmic Odyssey (1988) și Gotham by Gaslight (1989) pentru DC Comics. În 1992 a desenat adaptarea în benzi desenate a filmului Bram Stoker's Dracula pentru Topps Comics.

În 1993, Mike Mignola s-a transferat la Dark Horse Comics unde a creat Hellboy, detectivul ocultist pe jumătate demon care ar putea sau nu să fie chiar bestia Apocalipsei. Chiar dacă primul volum (Sămânța distrugerii, 1994) a fost scris împreună cu John Byrne, Mike a continuat să scrie seria singur. Până în acest moment au fost publicate 13 romane grafice Hellboy (urmând să apară și alte cărți) și mai multe titluri derivate (B.P.R.D, Lobster Johnson, Abe Sapien și Withcfinder), trei antologii de povestiri, câteva romane, două animații și două lung metraje cu Ron Perlman în rolul principal. Hellboy a fost recompensat cu mai multe premii în domeniul benzilor desenate și a fost tradus în mai multe limbi.

Mignola a lucrat pentru puțin timp și cu Francis Ford Coppola la filmul Bram Stoker's Dracula (1992), a creat designul producției Disney Atlantis: The Lost Empire (2001) și a fost consultant vizual pentru regizorul Guillermo del Toro la filmele Blade II (2002), Hellboy (2004), Hellboy II: The Golden Army (2008). Trăiește în sudul Californiei cu soția, fiica, multe cărți și o pisică.